# S11#
Datum izdelave: 2026-05-08
Koda seminarja: S11
#
## Amiotrofična lateralna skleroza - ***zgodba napačno zvitih proteinov***#
Nevrodegenerativne bolezni so skupina bolezni, pri katerih živčne celice (nevroni) v možganih ali drugih delih živčnega sistema postopoma propadajo in odmirajo, kar vodi v motnje govora, gibanja, spomina, vedenja in osebnosti. Nevroni so zelo specializirane celice. Ko enkrat odmrejo, jih telo večinoma ne more učinkovito nadomestiti. Zato so te bolezni običajno kronične in sčasoma napredujejo. Poleg Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni, ki so najpogostejše, spada tudi Amiotrofična lateralna skleroza (ALS). Amiotrofična lateralna skleroza je progresivna nevrodegenerativna bolezen, pri kateri postopoma propadajo motorični nevroni v možganih in hrbtenjači. Ti nevroni omogočajo prenos signalov iz živčnega sistema do mišic, zato njihovo odmiranje povzroča mišično oslabelost, izgubo gibanja, težave pri govoru, požiranju in dihanju. Na molekularnem nivoju je ALS (oblika 10) povezan z nepravilnim zvijanjem proteinov, oksidativnim stresom ter kopičenjem agregatov proteinov, kot je ***TDP-43*** (**TAR DNA-binding protein 43)**, ki poškodujejo nevrone in motijo normalno delovanje celice. Čeprav je bolezen redka, je postala zelo prepoznavna zaradi znanih oseb, ki so z njo živele. Stephen Hawking je kljub diagnozi ALS desetletja nadaljeval izjemno znanstveno delo in postal simbol moči človeškega uma. Leta 2025 je javnost pretresla tudi novica, da ima ALS igralec Eric Dane, ki je zaradi bolezni umrl leta 2026.
Izvedite spodnja iskanja in analizirajte rezultate:
1. Koliko člankov vsebuje besedo TDP-43 kjerkoli, ter besedo ALS v povzetku in naslovu?
2. Koliko takih člankov so na osnovi kliničnih preizkusov? Ali je to število veliko ali majhno glede na skupno število člankov? Zakaj dobimo takšen rezultat?
Poišči mRNA zapis za človeški TARDP.
3. Napiši GenBank ID.
4. Koliko dolga je ta mRNA?
5. Katera dva nukleotida se ponavljajo na 3’ neprevedeni regiji in prispevajo k stabilnosti mRNA?
Protein TDP-43 je normalen in nujno potreben za življenje. Problem nastane šele takrat, ko se začne napačno zvijati, kopičiti in agregirati v nevronih. To je ena ključnih značilnosti bolezni, kot je Amiotrofična lateralna skleroza. Poišči človeški TDP-43.
6. Koliko aminokislinskih ostankov je dolg protein?
7. Katere so njegove glavne funkcije?
8. Kje v celici se protein TDP-43 nahaja v normalnih pogojih in kako se njegova lokalizacija spremeni pri Amiotrofični lateralni sklerozi? Katere značilnosti proteina nakazujejo njegovo premikanje?
9. Katere posttranslacijske modifikacije povzročijo kopičenje TDP-43 in njegovo agregacijo?
10. Ali protein vsebuje signalni peptid ali transmembranske regije? Zakaj je to pričakovano glede na njegovo funkcijo?
11. Za katero drugo nevrodegenerativno bolezen, je napačno zvitje proteina TDP-43 ključna značilnost?
12. Kako mutacije v regiji 106-111 vplivajo na funkcijo proteina TDP-43?
Domene proteina TDP-43 so ključne za njegovo pravilno delovanje, saj omogočajo uravnavanje pomembnih celičnih procesov.
13. Katere domene vsebuje protein TDP-43? Na kratko napiši njihovo funkcijo.
Med pomembnejše proteine, vključene v razvoj teh bolezni, natančneje obliko ALS6, spada tudi protein **FUS (Fused in sarcoma)**, RNA-vezavni protein, ki sodeluje pri procesiranju RNA, regulaciji izražanja genov in popravljanju DNA. Primerjaj proteine TDP-43 in FUS.
14. Ali imata podobno aminokislinsko zaporedje? Kaj pa funkcijo?
15. Kot že vemo, proteina sta občutljiva na napačno zvijanje, saj imata značilne regije, ki prispevajo k agregaciji, nastanku stresnih granul in razvoju nevrodegenerativnih bolezni. Kakšne so te regije? (namig: Ali je struktura teh proteinov stabilna? Uporabite tudi orodje https://iupred2a.elte.hu/, ki na podlagi aminokislinskega zaporedja nam napove te regije, ter primerjajte z poravnavo aminokislinskih zaporedij. V orodju IUPred2A zaporedja analizirajte ločeno. Rezultate dobite v obliki diagramov.) Kateri aminokislinski ostanki so v teh regijah najbolj ohranjeni?
Čeprav sta TDP-43 in FUS na prvi pogled le proteina v dolgem zaporedju aminokislin, njuna zgodba pokaže, kako lahko že majhne spremembe v strukturi, lokalizaciji ali zvijanju proteinov vodijo do resnih nevrodegenerativnih bolezni. Čeprav danes teh bolezni še ne znamo popolnoma pozdraviti, nam raziskovanje proteinov, kot sta TDP-43 in FUS, odpira pot do novih terapevtskih pristopov in boljšega razumevanja delovanja nevronov. Včasih lahko prav najmanjši del proteina razkrije največjo zgodbo o delovanju življenja in bolezni.
***”I spent most of my life wallowing and worrying in self-pity, shame and doubt. But with ALS, I was forced to stay in the present… The past contains regrets. The future remains unknown, so you have to live now”.*** - Eric Dane (1972-2026)