Naloga

1. V razvitih delih sveta, kjer imamo dovolj hrane je velik problem debelost. V zadnjih nekaj letih so razvili različna zdravila, ki pomagajo pri izgubi prekomerne teže. Eno izmed najbolj popularnih zdravil je Ozempic, keterega primarni namen je sicer zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Poišči to zdravilo v spletni bazi DrugBank.

2. Kakšno je ime učinkovine in kakšen je mehanizem delovanja?

3. Zapiši: a. Uniprot ID proteina na katerega deluje zdravilo Ozempic b. Dolžino proteina c. Kaj je njegov ligand? d. V katero družino receptorjev spada? e. V katerem delu celice se nahaja? f. Koliko in katere domene vsebuje? g. Na katero domeno se veže ligand? h. S katerimi aminokislinskimi ostanki interagira ligand?

4. Zapiši PDB kodo eksperimentalno dobljene strukture receptorja z največ aminokislinskimi ostanki? S katero metodo je bila pridobljena struktura? Ali so bile za določitev strukture uvedene kakšne mutacije. Če ja, koliko jih je?

5. Ali obstaja AlphaFold model za ta receptor? Če ja, pojasni kaj pomenijo različne barve na proteinu.

6. Naravni ligand tega receptorja nastane iz propeptida, ki se razcepi v več verig (ena izmed njih je ta ligand). Kako se imenuje propeptid? Naštej še ostale peptide, ki nastanejo iz tega propeptida.

7. Naštej še tri molekule, ki delujejo kot agonisti tega receptorja.

8. Eden izmed agonistov GLP-1 receptorja je albiglutid. Sintetiziran je tako, da je naravni agonist receptorja vezan na človeški albumin. Naravni agonist receptorja je občutljiv na proteolitično cepitev z dipeptidil peptidazo-4, ki peptidno vez cepi specifično med alaninom in glutamatom. V tem zdravilu so občutljivost na to peptidazo odpravili s točkovno mutacijo. Napiši kakšna je bila ta mutacija. Namig: uporabi bazo DrugBank za iskanje zaporedja albiglutida.

9. Doma imamo kužka, ki vedno prosi za priboljške in je že prekomerno debel. Ali imajo kužki podobne GLP1 receptorje kot ljudje, da bi mu lahko dala zdravilo Ozempic za zmanjšanje apetita?

10. Je objavljen kakšen pregledni članek, v katerem bi se skupaj pojavili besedi ‘’Ozempic’’ in ‘’pets’’?

V zadnjem desetletju prejšnjega tisočletja se je endokrinolog dr. John Eng posvečal identifikaciji novih hormonov. Vznemirili so ga podatki raziskav, ki so kazali, da strupi iz nekaterih kač in kuščarjev povzročijo povečanje trebušne slinavke, kar je namigovalo, da te snovi na nek način stimulirajo ta organ. Ugotovil je, da je pošast glia (Heloderma suspectum cinctum) po dolgih obdobjih stradanja sposobna upočasniti svoj metabolizem in ohraniti konstantno raven sladkorja v krvi. Preučilj je njen strup in odkril peptid, za katerega je kasneje presenečen ugotovil, da je po strukturi in funkciji podoben človeškemu hormonu GLP-1. Ta v trebušni slinavki takoj po obroku stimulira sintezo inzulina, a je aktiven zgolj 2 minuti. Novo odkriti peptid pa ostane aktiven več ur.

11. Poišči UniProt ID za ta peptid v organizmu pošasti glia (Heloderma suspectum cinctum). (Namig: uporabi BLAST in išči po zbirtki UniProt). Dr. Eng je peptid, ki ga je odkril, tudi poimenoval - kako?

12. Sintetična oblika tega peptida - exenatide se danes pogosto predpisuje bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2, saj izboljša učinkovitost primarnega zdravljenja. Exenatid je agonist receptorja za GLP-1. Primerjaj peptid iz strupa glia pošasti z njegovim sintetičnim analogom exenatidom. V čem je razlika?

13. Zakaj misliš, da je exenatid bolj stabilen od GLP-1 in zato lahko učinkuje dlje časa?